Ulk2 controls cortical excitatory–inhibitory balance via autophagic regulation of p62 and GABAA receptor trafficking in pyramidal neurons
Notice bibliographique
Résumé
Autophagy plays an essential role in intracellular degradation and maintenance of cellular homeostasis in all cells, including neurons. Although a recent study reported a copy number variation of Ulk2, a gene essential for initiating autophagy, associated with a case of schizophrenia (SZ), it remains to be studied whether Ulk2 dysfunction could underlie the pathophysiology of the disease. Here we show that Ulk2 heterozygous (Ulk2+/-) mice have upregulated expression of sequestosome-1/p62, an autophagy-associated stress response protein, predominantly in pyramidal neurons of the prefrontal cortex (PFC), and exhibit behavioral deficits associated with the PFC functions, including attenuated sensorimotor gating and impaired cognition. Ulk2+/- neurons showed imbalanced excitatory-inhibitory neurotransmission, due in part to selective down-modulation of gamma-aminobutyric acid (GABA)A receptor surface expression in pyramidal neurons. Genetically reducing p62 gene dosage or suppressing p62 protein levels with an autophagy-inducing agent restored the GABAA receptor surface expression and rescued the behavioral deficits in Ulk2+/- mice. Moreover, expressing a short peptide that specifically interferes with the interaction of p62 and GABAA receptor-associated protein, a protein that regulates endocytic trafficking of GABAA receptors, also restored the GABAA receptor surface expression and rescued the behavioral deficits in Ulk2+/- mice. Thus, the current study reveals a novel mechanism linking deregulated autophagy to functional disturbances of the nervous system relevant to SZ, through regulation of GABAA receptor surface presentation in pyramidal neurons.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».