Altering cortical input unmasks synaptic phenotypes in the YAC128 cortico-striatal co-culture model of Huntington disease
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Huntington disease (HD) is a fatal neurodegenerative disorder caused by a CAG expansion in the huntingtin (HTT) gene, leading to selective and progressive neuronal death predominantly in the striatum. Mutant HTT expression causes dysfunctional cortico-striatal (CS) transmission, loss of CS synapses, and striatal medium spiny neuron (MSN) dendritic spine instability prior to neuronal death. Co-culturing cortical and striatal neurons in vitro promotes the formation of functional CS synapses and is a widely used approach to elucidate pathogenic mechanisms of HD and to validate potential synapto-protective therapies. A number of relevant in vivo synaptic phenotypes from the YAC128 HD mouse model, which expresses full-length transgenic human mutant HTT, are recapitulated in CS co-culture by 21 days in vitro (DIV). However, striatal spine loss, which occurs in HD patients and in vivo animal models, has been observed in YAC128 CS co-culture in some studies but not in others, leading to difficulties in reproducing and interpreting results. Here, we investigated whether differences in the relative proportion of cortical and striatal neurons alter YAC128 synaptic phenotypes in this model. RESULTS: YAC128 MSNs in 1:1 CS co-culture exhibited impaired dendritic length and complexity compared to wild-type, whereas reducing cortical input using a 1:3 CS ratio revealed a dramatic loss of YAC128 MSN dendritic spines. Chimeric experiments determined that this spine instability was primarily cell autonomous, depending largely on mutant HTT expression in striatal neurons. Moreover, we found that spontaneous electrophysiological MSN activity correlated closely with overall dendritic length, with no differences observed between genotypes in 1:3 co-cultures despite significant YAC128 spine loss. Finally, limiting cortical input with a 1:3 CS ratio impaired the basal survival of YAC128 neurons at DIV21, and this was partially selective for dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein 32-positive MSNs. CONCLUSIONS: Our findings reconcile previous discordant reports of spine loss in this model, and improve the utility and reliability of the CS co-culture for the development of novel therapeutic strategies for HD.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».