Structure dissection of zebrafish progranulins identifies a well‐folded granulin/epithelin module protein with pro‐cell survival activities
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The ancient and pluripotent progranulins contain multiple repeats of a cysteine‐rich sequence motif of ∼60 amino acids, called the granulin/epithelin module (GEM) with a prototypic structure of four β‐hairpins zipped together by six inter‐hairpin disulfide bonds. Prevalence of this disulfide‐enforced structure is assessed here by an expression screening of 19 unique GEM sequences of the four progranulins in the zebrafish genome, progranulins 1, 2, A and B. While a majority of the expressed GEM peptides did not exhibit uniquely folded conformations, module AaE from progranulin A and AbB from progranulin B were found to fold into the protopypic 4‐hairpin structure along with disulfide formation. Module AaE has the most‐rigid three‐dimensional structure with all four β‐hairpins defined using high‐resolution (H– 15 N) NMR spectroscopy, including 492 inter‐proton nuclear Overhauser effects, 23 3 J(HN,H α ) coupling constants, 22 hydrogen bonds as well as 45 residual dipolar coupling constants. Three‐dimensional structure of AaE and the partially folded AbB re‐iterate the conformational stability of the N‐terminal stack of two beta‐hairpins and varying degrees of structural flexibility for the C‐terminal half of the 4‐hairpin global fold of the GEM repeat. A cell‐based assay demonstrated a functional activity for the zebrafish granulin AaE in promoting the survival of neuronal cells, similarly to what has been found for the corresponding granulin E module in human progranulin. Finally, this work highlights the remaining challenges in structure‐activity studies of proteins containing the GEM repeats, due to the apparent prevalence of structural disorder in GEM motifs despite potentially a high density of intramolecular disulfide bonds.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,003 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».