PBI-4547 Reverses Diabetes and Metabolic Syndrome through Regulation of Lipid/Glucose Metabolism, ß-Oxidation and Fibrosis in Liver, and White Adipose Tissue in ob/ob Mice
Notice bibliographique
Résumé
Introduction and Aims: Given the expected rise in the prevalence of obesity and type 2 diabetes, hepatic steatosis will, if not already, become an epidemic. The aim of this study was to determine the mechanism of action of PBI-4547 on diabetic complications. Methods: ob/ob mice (6 weeks old) were treated with vehicle or PBI-4547 (10, 25 and 50 mg/kg, oral once a day) from day 1 through 105. Liver and white adipose tissue (WAT) histology, blood glucose, serum triglyceride and adiponectin levels were examined. Gene expression of pro-inflammatory/fibrotic markers, metabolic and mitochondrial fatty acid transport and oxidation (FAO) regulators, and PPAR gene expression were determined in liver and WAT. Results: Blood glucose, cholesterol and triglyceride levels were strongly reduced by PBI-4547. ob/ob mice displayed severe liver steatosis which was completely reversed with PBI-4547. PBI-4547 significantly reduced fibrosis, inflammatory cell infiltration, and adipocyte size in WAT. Serum level of adiponectin was reduced in ob/ob mice and increased with PBI-4547. In liver, PBI-4547 reduced TNF-α, collagen I, III and IV, α-SMA, fibronectin, MMP-2, TIMP1, ICAM, PDGFα, TGFβ1, PPARδ and PPARγ, FASN, but increased mitochondrial FA transport and oxidation (ACOX-1, CD36, FABP4, CPT1β, PDK4). In WAT, PBI-4547 reduced TNF-α, collagen types I, IV and VI, MMP-2, MCP-1, F4/80, increased PPARα and PPARγ, and also increased ACOX-1, CD36, FASN, FABP4, COX4I1, SREBF1, PGC1-α, UCP-1 (by 160X, suggesting browning of adipose tissue), CPT1α, CPT1β and PDK4. Furthermore, PBI-4547 increased adiponectin and its receptors, and abolished vaspin gene expression. Conclusions: PBI-4547 is a potential novel therapy for diabetes and hepatic steatosis through its pleiotropic activities on glucose and lipid metabolism, by improving mitochondrial dysfunction, by inducing browning of adipose tissue, and by regulating adipokines. Disclosure L. Gagnon: Employee; Self; Prometic Biosciences Inc.. Stock/Shareholder; Self; Prometic Life Sciences Inc. A. Laverdure: Employee; Self; Prometic Biosciences Inc.. Stock/Shareholder; Self; Prometic Life Sciences Inc. F. Sarra-Bournet: Employee; Self; Prometic Biosciences Inc.. Stock/Shareholder; Self; Prometic Life Sciences Inc. M. Cloutier: Employee; Self; Prometic Biosciences Inc.. Stock/Shareholder; Self; Prometic Life Sciences Inc. A. Felton: Employee; Self; Prometic Biosciences Inc.. Stock/Shareholder; Self; Prometic Life Sciences Inc. M. Tremblay: Employee; Self; Prometic Biosciences Inc.. Stock/Shareholder; Self; Prometic Life Sciences Inc. J. Richard: Employee; Self; Prometic Biosciences Inc.. Stock/Shareholder; Self; Prometic Life Sciences Inc. L. Gervais: Employee; Self; Prometic Biosciences Inc.. Stock/Shareholder; Self; Prometic Life Sciences Inc. P. Laurin: Employee; Self; Prometic Biosciences Inc.. Stock/Shareholder; Self; Prometic Life Sciences Inc.. Board Member; Self; Prometic Life Sciences Inc. F.A. Leblond: Employee; Self; Prometic Biosciences Inc.. Stock/Shareholder; Self; Prometic Life Sciences Inc. B. Grouix: Employee; Self; Prometic Biosciences Inc.. Stock/Shareholder; Self; Prometic Life Sciences Inc..
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».