MBRS-62. REPRESSIVE CHROMATIN REMODELERS IN SHH-DRIVEN MEDULLOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Medulloblastoma (MB) is a malignant pediatric brain tumor characterized by poor neuronal differentiation. The RE1 Silencing Transcription Factor (REST), which negatively regulates neurogenesis by promoting repressive chromatin remodeling via epigenetic modifications, is overexpressed in human MBs. Analyses of a publically available gene expression array data set revealed association of elevated REST expression in patients with Sonic Hedgehog (SHH) medulloblastoma with poor prognosis. Upon closer evaluation, we identified a subset of highly undifferentiated SHHα tumors with elevated REST expression and activity as determined by expression of REST target genes. These patients had an overall survival rate of 50% at 5 years. To understand the underlying mechanisms, we generated a novel mouse model expressing human REST transgene in a conditional manner in granule neural progenitors (GNPs), the cells of origin of SHH driven MB. Mice with constitutive activation of Shh signaling and REST elevation (Ptch+/-/RESTTG) in their GNPs developed tumors with a significant decrease in latency and increase in penetrance. We observed that 100% of Ptch+/-/RESTTG animals developed heterogeneously proliferative and undifferentiated tumors compared to tumor-bearing Ptch+/- animals. Mechanistic studies revealed deregulation of the Shh signaling pathway by REST-dependent G9a activity, accompanied by loss of Ptch1 heterozygosity in Ptch+/-/RESTTG tumors. Thus, our studies suggest that REST contributes to mis-regulation of SHH activity and drives an aggressive disease course by deregulating proliferation and differentiation. Ours is also the first study to implicate G9a, a repressive chromatin remodeler, in medulloblastoma pathogenesis and as a potential therapeutic target.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».