Disulfide-crosslink scanning reveals prion–induced conformational changes and prion strain–specific structures of the pathological prion protein PrPSc
Notice bibliographique
Résumé
Prions are composed solely of the pathological isoform (PrP Sc ) of the normal cellular prion protein (PrP C ). Identification of different PrP Sc structures is crucially important for understanding prion biology because the pathogenic properties of prions are hypothesized to be encoded in the structures of PrP Sc . However, these structures remain yet to be identified, because of the incompatibility of PrP Sc with conventional high-resolution structural analysis methods. Previously, we reported that the region between the first and the second α-helix (H1∼H2) of PrP C might cooperate with the more C-terminal side region for efficient interactions with PrP Sc . From this starting point, we created a series of PrP variants with two cysteine substitutions (C;C-PrP) forming a disulfide-crosslink between H1∼H2 and the distal region of the third helix (Ctrm). We then assessed the conversion capabilities of the C;C-PrP variants in N2a cells infected with mouse-adapted scrapie prions (22L-ScN2a). Specifically, Cys substitutions at residues 165, 166, or 168 in H1∼H2 were combined with cysteine scanning along Ctrm residues 220–229. We found that C;C-PrPs are expressed normally with glycosylation patterns and subcellular localization similar to WT PrP, albeit differing in expression levels. Interestingly, some C;C-PrPs converted to protease-resistant isoforms in the 22L-ScN2a cells, but not in Fukuoka1 prion-infected cells. Crosslink patterns of convertible C;C-PrPs indicated a positional change of H1∼H2 toward Ctrm in PrP Sc –induced conformational conversion. Given the properties of the C;C-PrPs reported here, we propose that these PrP variants may be useful tools for investigating prion strain–specific structures and structure–phenotype relationships of PrP Sc .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».