DIPG-11. TRANSCRIPTIONAL REGULATION OF NEURAL PROGENITOR CELL FATE BY DLX HOMEOBOX GENES - RELEVANCE TO DIFFUSE INTRINSIC PONTINE GLIOMA (DIPG)
Notice bibliographique
Résumé
DIPG is refractory to current therapies. The identification of histone H3.1/H3.3 K27M mutations in most DIPG has provided novel insights. DLX (distal-less) genes are expressed in the developing forebrain. The Dlx1/Dlx2 double knockout (DKO) mouse (dies at P0) has loss of tangential GABAergic interneuron migration to the neocortex. We have identified glutamic acid decarboxyase genes Gad1 and Gad2 as direct transcriptional targets of DLX1 and DLX2. In DIPG patients with H3.3 K27M there is decreased Dlx2 and increased expression of Myt1 (myelin transcription factor). We used bioinformatics and chromatin immunoprecipitation (ChIP) assays with embryonic ganglionic eminences to identify Olig2, Nkx2.2 and Myt1 promoter sequences as candidate DLX2 targets in vivo. DNA binding specificity was confirmed by electrophoretic mobility shift assays (EMSA). Co-expression of Dlx2 with luciferase reporter constructs of these ChIP-isolated promoter fragments of Olig2 and Nkx2.2 demonstrated repression of these gene targets in vitro. Assessment of target gene expression in the Dlx1/Dlx2 DKO forebrain by qPCR showed increased Olig2 and Nkx2.2 expression. Stable transfection of a murine HA-tagged DIPG cell line with Dlx2 increased expression of Gad1 and Gad2 and decreased expression of Olig2 and Nkx2.2. Of significance, using Western blotting we demonstrated decreased expression of H3.3 K27M and restoration of H3.3 K27 tri-methylation (me3). DLX transcription factors promote GABAergic interneuron differentiation and concomitant inhibition of oligodendroglial differentiation in neural progenitors by repression of a suite of genes including Olig2 and Nkx2.2. Restoration of H3 K27me3 expression in DIPG is a promising lead towards exploring differentiation as a therapeutic strategy for DIPG.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».