Targeted Reduction of Pathogenic Heteroplasmy Through Binding of G-Quadruplex DNA
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pathogenic mitochondrial DNA (mtDNA) variants are typically heteroplasmic, with coexistence of variant and wild type genomes. Because heteroplasmy dictates phenotype, the reduction of heteroplasmy is potentially therapeutic. We identified pathogenic variants that increased the potential for formation of non-canonical G-quadruplexes (GQ) within mtDNA. The Leigh Syndrome (LS)-associated mt.10191T>C variant has a high probability of local GQ formation that was enhanced by the variant. Structural studies of mt.10191C-containing oligonucleotides confirmed the formation of GQ, and its interaction with the small molecule GQ-binding agent berberine increased GQ stability. The GQ formed at mt.10191 impeded polymerase processivity, and inhibition was enhanced by the mt.10191C variant. We applied a cyclical treatment of two GQ binding compounds, berberine or RHPS4, to primary fibroblasts from LS patients with heteroplasmic mt.10191T>C mutation. This treatment induced alternating mtDNA depletion and repopulation and was effective in shifting heteroplasmy towards the nonpathogenic allele, leading to an increase in complex I protein levels. This study demonstrates the potential for using small-molecule GQ-binding agents to induce beneficial shifts in mitochondrial heteroplasmy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».