The functional genomic circuitry of human glioblastoma stem cells
Notice bibliographique
Résumé
Summary Successful glioblastoma (GBM) therapies have remained elusive due to limitations in understanding mechanisms of growth and survival of the tumorigenic population. Using CRISPR-Cas9 approaches in patient-derived GBM stem cells to interrogate function of the coding genome, we identify diverse actionable pathways responsible for growth that reveal the gene-essential circuitry of GBM stemness. In particular, we describe the Sox developmental transcription factor family; H3K79 methylation by DOT1L; and ufmylation stress responsiveness programs as essential for GBM stemness. Additionally, we find mechanisms of temozolomide resistance and sensitivity that could lead to combination strategies with this standard of care treatment. By reaching beyond static genome analysis of bulk tumors, with a genome wide functional approach, we dive deep into a broad range of biological processes to provide new understanding of GBM growth and treatment resistance. Significance Glioblastoma (GBM) remains an incurable disease despite an increasingly thorough depth of knowledge of the genomic and epigenomic alterations of bulk tumors. Evidence from multiple approaches support that GBM reflects an aberrant developmental hierarchy, with GBM stem cells (GSCs), fueling tumor growth and invasion. The properties of this tumor subpopulation may also in part explain treatment resistance and disease recurrence. Unfortunately, we still have a limited knowledge of the molecular circuitry of these cells and progress has been slow as we have not been able, until recently, to interrogate function at the genome-wide scale. Here, using parallel genome-wide CRISPR-Cas9 screens, we identify the essential genes for GSC growth. Further, by screening in the presence of low and high dose temozolomide, we identify mechanisms of drug resistance and sensitivity. These functional screens in patient derived cells reveal new aspects of GBM biology and identify a diversity of actionable targets such as genes governing stem cell traits, epigenome regulation and the response to stress stimuli.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».