Abstract 3304: The mutation landscape of cancers serves as a record of early malignant transformation
Notice bibliographique
Résumé
Abstract How the cell lineage influences a tissue's susceptibility to malignant transformation is a fundamental question in cancer biology, which has been barely addressed in cancer genomics thus far. Cell properties are encoded in the cell type-specific chromatin structure and we previously demonstrated that the cell-of-origin (COO) chromatin organization is a key determinant of the landscape of somatic mutations, which accumulated over lifetime serving as a memory of the historical cell lineage (Polak et al, Nature , 2015). We now show that this principle is generalizable to common tumor types and offers insights into the molecular events of cancer initiation. We extended our work to 2,641 genomes from 30 cancer types and epigenetic modifications from 98 normal tissues. In 25 cancer types, the tumor originated from a cell type that was its direct cellular counterpart or a close proxy; in only two, there was no match or a close proxy; and in the remaining three (esophageal, pancreatic ductal and biliary adenocarcinoma) the best matched cell type suggested metaplasia to stomack mucosa like tissue.The cellular context of breast tumor formation was investigated in more detail, showing that the COO, and not the gene inactivation event, determines the subtype. Basal-like tumors appeared to arise from luminal progenitor cells, while all other subtypes arose from mature luminal cells. Furthermore, irrespective of the inactivation mechanism (pathogenic germline, somatic truncating or epigenetic silencing event), all BRCA1/2- and RAD51C-altered basal-like tumors best matched to luminal progenitors while BRCA1/2- and CHEK2 -mutated luminal A/B subtypes best matched mature luminal cells. Finally, we observed that tumor type-specific driver genes reside in genomic regions that are defined by a highly active chromatin environment in their COOs. This highlights their essential role in cell type differentiation and implies the acquisition of somatic mutations early, when the chromatin architecture still reflected the COO. Taken together, our findings shed light on the crucial role of the COO in shaping the mutational landscape and tumor evolution. Citation Format: Paz Polak, Rosa Karlic, Kirsten Kubler, William D. Foulkes, Gad Getz. The mutation landscape of cancers serves as a record of early malignant transformation [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2018; 2018 Apr 14-18; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2018;78(13 Suppl):Abstract nr 3304.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».