BCL11B mutations in patients affected by a neurodevelopmental disorder with reduced type 2 innate lymphoid cells
Notice bibliographique
Résumé
The transcription factor BCL11B is essential for development of the nervous and the immune system, and Bcl11b deficiency results in structural brain defects, reduced learning capacity, and impaired immune cell development in mice. However, the precise role of BCL11B in humans is largely unexplored, except for a single patient with a BCL11B missense mutation, affected by multisystem anomalies and profound immune deficiency. Using massively parallel sequencing we identified 13 patients bearing heterozygous germline alterations in BCL11B. Notably, all of them are affected by global developmental delay with speech impairment and intellectual disability; however, none displayed overt clinical signs of immune deficiency. Six frameshift mutations, two nonsense mutations, one missense mutation, and two chromosomal rearrangements resulting in diminished BCL11B expression, arose de novo. A further frameshift mutation was transmitted from a similarly affected mother. Interestingly, the most severely affected patient harbours a missense mutation within a zinc-finger domain of BCL11B, probably affecting the DNA-binding structural interface, similar to the recently published patient. Furthermore, the most C-terminally located premature termination codon mutation fails to rescue the progenitor cell proliferation defect in hippocampal slice cultures from Bcl11b-deficient mice. Concerning the role of BCL11B in the immune system, extensive immune phenotyping of our patients revealed alterations in the T cell compartment and lack of peripheral type 2 innate lymphoid cells (ILC2s), consistent with the findings described in Bcl11b-deficient mice. Unsupervised analysis of 102 T lymphocyte subpopulations showed that the patients clearly cluster apart from healthy children, further supporting the common aetiology of the disorder. Taken together, we show here that mutations leading either to BCL11B haploinsufficiency or to a truncated BCL11B protein clinically cause a non-syndromic neurodevelopmental delay. In addition, we suggest that missense mutations affecting specific sites within zinc-finger domains might result in distinct and more severe clinical outcomes.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».