The xenobiotic transporter Mdr1 permits T cell adaptation to mucosa-associated bile acids in the ileum
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Intestinal CD4+ T helper (TH) cells are subject to extensive regulation by microbiota. By contrast, it is not known whether or how TH cells interface with other, host-derived intestinal metabolites. Here we show that bile acids directly regulate mucosal TH cell function in the distal small intestine (i.e., ileum) via the xenobiotic transporter, Mdr1. Using both Mdr1-dependent dye efflux and a novel CRISPR-generated Mdr1 reporter mouse, we show that wild type RORγt+IL-17A+ (Th17) and RORγt-IFNγ+ (Th1) cells upregulate Mdr1 expression upon migration into the ileum. By contrast, germline ablation or shRNAmir-mediated knockdown of Mdr1 in Th17 and Th1 cells results in local dysfunction in the ileum, and these cells transfer Crohn’s disease-like ileitis in Rag1−/− hosts. Mdr1 enforces Th17 and Th1 cell survival and limits pro-inflammatory cytokine (TNFα, IFNγ) expression in the presence of conjugated bile acids (CBAs), which are actively reabsorbed through the ileal mucosa as a function of enterohepatic bile acid circulation. Accordingly, genetic or pharmacologic blockade of ileal CBA reabsorption restores Mdr1-deficient Th17 and Th1 cell homeostasis in ilea of transferred Rag1−/− hosts and rescues ileitis. In addition, MDR1 loss-of-function is evident in both ileitis-prone (SAMP1/YitFc) mice, and a subset of ileal Crohn’s disease patients. These data indicate that coordinated, local and druggable interactions between mucosal TH cells and mucosa-associated bile acids in the ileum contribute to intestinal immune homeostasis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».