PT628. First in class melatonin MT2 receptors agonists for neuropathic pain
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Neuropathic pain is a major public health problem for which only few treatments are available. Translational studies showed that melatonin, a neurohormone acting on MT1 and MT2 receptors, has analgesic properties, likely through MT2 receptor. Here, we elucidated the effects of the novel selective melatonin MT2 receptor partial agonist N-{2-[(3-bromophenyl)-4-fluorophenylamino]ethyl}acetamide (UCM924) on neuropathic pain animal models and its mechanism of action. In rat spinal L5-L6 nerve ligation (Kim and Chung’s method) and spared nerve injury models (SNI), UCM924 (20–40 mg/kg, s.c.) produce a prolonged antiallodynic effect that is 1) dose-dependent and blocked by the selective MT2 receptor antagonist 4P-PDOT, 2) superior to high doses of melatonin (150 mg/kg) and comparable to gabapentin (100 mg/kg), but 3) without noticeable motor-sedative effects in the rotarod test. Using double staining immunohistochemistry, we found that MT2 receptors are expressed by glutamatergic neurons in the rostral ventrolateral periaqueductal gray (vlPAG). Using in-vivo electrophysiology combined to tail flick, we observed that microinjection of UCM924 into the vlPAG decreases tail flick responses, depressing the firing activity of ON cells and activating the firing of OFF cells, an effect MT2 receptor-dependent. Moreover, UCM 924 showed also antinoceptive properties in the hot plate model and in the formalin test. Altogether, these data demonstrate, for the first time, that selective MT2 receptor partial agonists have analgesic properties through modulation of brainstem descending antinociceptive pathways and indicate that MT2 receptors may be a novel target in the treatment of neuropathic pain.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,023 | 0,006 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».