Transcriptional Factor FOXP3 in Renal Allograft Biopsies Predicts Tolerance in Non-Human Primates
Notice bibliographique
Résumé
NIH NHP Transplantation Tolerance Cooperative Study Group. Identification of reliable biomarkers for tolerance is critically important in transplantation. We reasoned that intragraft transcripts may be more revealing than those in peripheral blood leukocytes if tolerance is mediated in part by events in the graft. Using the NanoString nCounter platform, we retrospectively studied 256 kidney allograft formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) serial samples taken from non-human primate recipients after combined kidney and bone marrow transplantation (CKBMT) to measure 49 genes, which were previously reported significantly associated with tolerance or rejection. We found dynamic time-dependent kinetics of intragraft biomarkers, which indicated the timing of analysis is critical to interpret the results (Figure 1).. To identify biomarkers that can predict the transplant outcome at the early post-transplant period, we focused on analyzing mRNAs in biopsies taken between 30 and 120 days after CKBMT when no rejection was yet observed. The recipients that subsequently achieved tolerance (TOL, n=11, allograft survival>1995 ± 557 days) showed significantly higher mRNA expression of FOXP3, BCL2, GATA3 and RPS6KB1 compared with biopsies from recipients that later developed chronic antibody-mediated rejection (cAMR, n=11, 850 ± 134 days) or T cell mediated rejection (TCMR, n=9, 109 ± 22 days). In contrast, transcripts of inflammatory cytokines or adaptive immunity (IFNG, CXCL11, FCGR3A, GNLY, GZMB, IL4 and CD4) were higher in TCMR, while endothelium associated transcripts, such as PECAM1 and TEK, were higher in cAMR (Figure 2A and 2B). The ROC curve analyses revealed that intragraft FOXP3 mRNA alone reliably differentiate TOL from both cAMR and TCMR, and that ratios of FOXP3 to several inflammatory cytokine signatures showed better AUC to differentiate TOL from TCMR The significance of intragraft FOXP3 for tolerance was validated by the prospective study with 11 CKBMT recipients. We conclude that intragraft mRNA transcripts, especially FOXP3, measured early post transplantation can serve as biomarkers to reliably predict subsequent tolerance induction via the mixed chimerism approach. Grant 5U19AI102405.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».