Caractérisation de la régulation des nouvelles cibles transcriptionnelles du facteur de transcription ETV6 dans la leucémie lymphoblastique aiguë
Notice bibliographique
Résumé
La leucémie aiguë lymphoblastique de type B (B-LAL) représente environ 22% des cas de cancers pédiatriques. Parmi les lésions génétiques identifiées dans la B-LAL, la translocation t(12;21)(p13;q22) est la plus fréquente. Cette translocation génère une protéine chimérique jumelant les facteurs de transcription ETV6 et RUNX1. Bien que certains phénotypes oncogéniques aient été liés à ETV6-RUNX1, sa présence est insuffisante pour enclencher de manière indépendante la leucémogenèse. La délétion du locus 12p13 où est localisé le gène ETV6 est observée dans 70% des cas de B-LAL t(12;21) positives, suggérant que l'inactivation complète d'ETV6 est un événement complémentaire nécessaire à la transformation leucémique. Malgré la forte incidence d'altérations génétiques d'ETV6 observées dans les désordres hématologiques, peu d'études ont été faites pour élucider sa fonction moléculaire. Pour être en mesure de mieux comprendre l'impact de l'inactivation d'ETV6 dans la B-LAL, je me suis intéressé à l'identification de ses cibles transcriptionnelles par l'analyse de transcriptomes de lignées cellulaires et de patients leucémiques. Avec la cartographie des sites de liaison d'ETV6 élaborée à partir d'expériences d'immunoprécipitation de la chromatine, j'ai pu construire son réseau de régulation et mettre en lumière la complexité de sa fonction transcriptionnelle. Des études fonctionnelles ont permis d'identifier une nouvelle fonction pour le gène cible CLIC5 dans la résistance au stress oxydatif. Toujours dans l'optique de caractériser ETV6 au niveau moléculaire, j'ai mis en place une approche de criblage pangénomique par ARN interférant visant l'identification de gènes impliqués dans sa fonction transcriptionnelle. L'impact de certains de ces gènes sur le réseau transcriptionnel d'ETV6 a permis de confirmer leur rôle de modulateurs. En ce sens, les gènes AKIRIN1, COMMD9, DYRK4, JUNB et SRP72 sont des modulateurs généraux de la fonction d'ETV6 alors que d'autres agissent spécifiquement sur certaines cibles. Cette étude est la première à s'être penchée sur les gènes impliqués dans la régulation fonctionnelle d'ETV6 dans un contexte leucémique. Les résultats obtenus au cours de cette thèse ont permis d'améliorer considérablement nos connaissances du facteur de transcription ETV6 dans le cadre de la B-LAL. L'intégration de plusieurs approches a mis en évidence la complexité de sa régulation et permettra de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à son implication dans les désordres hématologiques.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».