Abstract 724: A novel heterologous prime boost vaccine system drives tumor specific and potent CD8 T cell responses for cancer immunotherapy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Tumor-specific neoantigens (TSNAs) are present in a majority of tumor types and are key targets for T cells released by immune checkpoint blockade therapy. Given that TSNAs are non-self antigens, they are particularly attractive cancer vaccine targets. We have developed a potent heterologous prime/boost immunization approach to deliver predicted TSNAs to patients, which is comprised of a replication incompetent chimpanzee adenoviral vector (ChAdV) for the prime vaccination and a self-replicating, synthetic viral vector (srRNA) for repeated boost vaccinations. The ChAdV vector is similar in design to other adenoviral vectors that have demonstrated induction of high titer, polyfunctional and durable CD4 and CD8 T-cell responses against non-self antigens that protected humans against infections. The srRNA vector is based on Venezuelan equine encephalitis virus (VEE), where sequences encoding the structural proteins of VEE were deleted and replaced by a TSNA expression cassette. For delivery in vivo, the srRNA is formulated with a lipid nanoparticle (LNP), which facilitates efficient cellular uptake of the RNA and enhances antigen expression as well as the resulting immune response. We demonstrate that the srRNA vector effectively replicates in vitro and in vivo resulting in durable and high levels of antigen expression. To characterize the vectors in pre-clinical animal models, a prototypical expression cassette that encodes multiple mouse MHC class I tumor antigens as well as Mamu-A01 restricted class I antigens for monitoring immune responses in mice and non-human primates (NHPs) was introduced into both vector systems. We demonstrate that immunization of mice with either vector results in strong antigen-specific CD8 T-cell responses against the encoded murine epitopes. The heterologous prime/boost approach provided a statistically significant survival advantage to tumor bearing mice when compared to untreated mice. The potency of the immunization platform was also assessed in Indian rhesus macaques and the platform demonstrated a quick onset of T-cell responses 1 week post ChAdV prime vaccination with peak T-cell responses against all delivered Mamu-A01 restricted class I antigens at 2-3 weeks. Such ChAdV primed T-cell responses were effectively boosted by the LNP formulated srRNA vector. Co-administration of anti-CTLA4 with the vaccine demonstrated enhanced vaccine induced immune response. These data demonstrate that the heterologous prime/boost platform effectively programs robust T-cell immunity toward encoded non-self antigens in NHPs, which is a highly predictive model of vaccine responses in humans. This vaccine platform is targeted for entry into clinical trials in mid 2018. Citation Format: Wade Blair, Gijsbert Grotenbreg, Ciaran Scallan, Amy Rappaport, Renee Greer, Leonid Gitlin, Kieu Lam, James Heyes, Anne Van Abbema, Hadley Hanson, Petra Schreiner, karin Jooss. A novel heterologous prime boost vaccine system drives tumor specific and potent CD8 T cell responses for cancer immunotherapy [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2018; 2018 Apr 14-18; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2018;78(13 Suppl):Abstract nr 724.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».