Abstract 3849: Identification and optimization of chemical compounds as potent agonists of human STING with anticancer activity in mice
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The host STING pathway plays a critical role in innate immune sensing of cancer, that drives type-I interferons (IFNs) production and promotes aggressive antitumor responses. Compound DMXAA is an agonist of mouse STING (mSTING) and demonstrated potent antitumor activities in several tumor models, including melanoma. However, DMXAA cannot activate human STING (hSTING), which provides a possible rationale for its failure in recent clinical trial. In this project, we aim to identify novel chemical compounds as potent STING agonists. By combining structure-based drug design and in vitro assays, we have discovered two initial hits as STING agonists that belong to two different chemical scaffolds. Direct binding of our compounds with hSTING was confirmed by Surface plasmon resonance (SPR) analysis. Chemical optimization of our initial hits has led to compound #150 and #171. We demonstrated that #150 and #171 at 10 uM have substantially activated STING pathway in HEK293 cells that were transiently transfected with plasmid expressing hSTING. Compound #171 at 20 uM potently activated STING signaling in human THP-1 cells that harbor hSTINGHAQ as well as PBMC cells from a panel of human donors. Importantly, with DMXAA as the control, we demonstrated that #171 at 20 mg/kg via i.p. has significant antitumor effect against TRAMP-c1 tumor in C57/BL6 mice. Citation Format: Jian Hui Wu. Identification and optimization of chemical compounds as potent agonists of human STING with anticancer activity in mice [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2018; 2018 Apr 14-18; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2018;78(13 Suppl):Abstract nr 3849.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».