Therapeutic Targeting of TFE3/IRS-1/PI3K/mTOR Axis in Translocation Renal Cell Carcinoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Purpose: Translocation renal cell carcinoma (tRCC) represents a rare subtype of kidney cancer associated with various TFE3, TFEB, or MITF gene fusions that are not responsive to standard treatments for RCC. Therefore, the identification of new therapeutic targets represents an unmet need for this disease. Experimental Design: We have established and characterized a tRCC patient-derived xenograft, RP-R07, as a novel preclinical model for drug development by using next-generation sequencing and bioinformatics analysis. We then assessed the therapeutic potential of inhibiting the identified pathway using in vitro and in vivo models. Results: The presence of a SFPQ-TFE3 fusion [t(X;1) (p11.2; p34)] with chromosomal break-points was identified by RNA-seq and validated by RT-PCR. TFE3 chromatin immunoprecipitation followed by deep sequencing analysis indicated a strong enrichment for the PI3K/AKT/mTOR pathway. Consistently, miRNA microarray analysis also identified PI3K/AKT/mTOR as a highly enriched pathway in RP-R07. Upregulation of PI3/AKT/mTOR pathway in additional TFE3–tRCC models was confirmed by significantly higher expression of phospho-S6 (P < 0.0001) and phospho-4EBP1 (P < 0.0001) in established tRCC cell lines compared with clear cell RCC cells. Simultaneous vertical targeting of both PI3K/AKT and mTOR axis provided a greater antiproliferative effect both in vitro (P < 0.0001) and in vivo (P < 0.01) compared with single-node inhibition. Knockdown of TFE3 in RP-R07 resulted in decreased expression of IRS-1 and inhibited cell proliferation. Conclusions: These results identify TFE3/IRS-1/PI3K/AKT/mTOR as a potential dysregulated pathway in TFE3–tRCC, and suggest a therapeutic potential of vertical inhibition of this axis by using a dual PI3K/mTOR inhibitor for patients with TFE3–tRCC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».