Application of Saccharomyces cerevisiae to improve pediatric acute lymphoblastic leukemia outcomes
Notice bibliographique
Résumé
Pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most commonly diagnosed childhood cancer in Canada and continues to need improvements in the care patients receive. Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisiae) is a generally nonpathogenic organism that has the potential to affect both stages of leukemia (preleukemia and leukemia) and improve ALL outcomes by acting as a drug delivery vehicle for L-ASNase and/or influence leukemogenesis by inducing early-life, antileukemic immune activity. Mild infectious exposures during infancy and childhood has consistently been shown to influence leukemogenesis. In mice, early-life infections can deplete preleukemic cells and prevent preleukemia developing into leukemia. If preleukemia develops into ALL, children undergo chemotherapy that includes the enzyme L-asparaginase (L-ASNase). ALL cells characteristically stop expressing the enzyme asparagine synthetase (AS) and rely on extracellular sources for L-ASN. L-ASNase depletes extracellular L-ASN, selectively starving ALL cells of L-ASN, and consequently inducing their apoptosis. To evaluate the efficacy of S. cerevisiae to improve L-ASNase therapy, it was first engineered to constitutively express cell-wall associated L-ASNase-II (AEY – asparaginase expressing yeast). The cell-wall association may improve ALL therapy by shielding L-ASNase from immune detection and consequently reducing the cost, toxicity, and immunogenicity of L-ASNase therapy. In vitro, AEY co-cultured with ALL cell lines can deplete L-ASN levels leading to apoptosis and inhibited cell growth in the asparagine synthetase (AS)-negative cell line RS4;11, but not the AS-positive cell lines BV173 and 697. The AEY biomass required to yield a therapeutic L-ASNase dose exceeds the current ethical limitations for further study in vivo. To determine if S. cerevisiae can activate early-life, antileukemic immune activity, S. cerevisiae was injected intraperitoneally into day-6-old Eμ-RET mice and the effect on preleukemic burden was assessed. S. cerevisiae is unable to activate the IL-17A and Natural Killer (NK) cell-dependent immune response that has been shown to deplete preleukemic cells. Additionally, both in vitro and in vivo stimulation of NK cells with IL-17A does not directly lead to their activation. Further investigation into the mechanism leading to the activation of antileukemic NK cells may uncover new immunotherapeutic approaches for ALL.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».