Abstract LB-362: A TGF-beta linked ECM-dysregulation programme in CAFs drives immune evasion and immunotherapy resistance
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background One of the key hallmarks of cancer is metastasis, which involves extensive extracellular matrix remodelling to permit extravasation from the primary tumour site before colonisation of distant sites. In this study, we defined the landscape of ECM-associated transcriptional dysregulation and performed in-silico associative analyses in terms of multiple -omics platforms, cellular composition and immunological parameters. Methods We defined the landscape of ECM gene dysregulation by integrating curated Gene Ontology ECM genes with genes differentially expressed between cancer and normal tissues from TCGA. ssGSEA scores for this set were then correlated with purity (ABSOLUTE), tested for stromal association using microdissected tumours and MethylCIBERSORT, and neoepitope counts derived using Topiary. Single-cell RNAseq data was used to validate CAF-origin. Linear models were used to identify transcriptomic, proteomic and genomic correlates, and finally, RNAseq data from three cohorts of PD1-blockade treated patients and 0.632 bootstrap evaluation of logistic regression or Random Forest models based on ECM genes, Cytolytic Activity, Mutational burden or their combinations was performed. Results A core set of 58 ECM genes is dysregulated and significantly enriched amongst genes differentially expressed between cancer and normal tissues pan-cancer. Those upregulated in cancers were found to be a negative prognostic factor pan-cancer and through integrative analysis of microdissected samples, deconvolution and single-cell RNAseq, were found to originate in Cancer Associated Fibroblasts. Transcriptome, proteome and genomics analyses implicated TGF-beta as a driver of this ECM-dysregulation signature and most notably, this programme was associated with heavily-mutated, neoantigen-high, CD8 high cancers, M1-macrophage-skewed tumours suggesting a role as a putative adaptation permitting immune evasion. Indeed, ECM dysregulation scores were significantly better predictors of response to PD1-blockade in pretreatment biopsies compared to cytolytic activity, an interferon gene signature, and mutational-burden, while TGF-beta expression alone was not, implicating a key role for CAF-specific ECM gene dysregulation in immune evasion. Conclusion A TGF-beta associated, CAF-derived signature of ECM-gene dysregulation broadly in operation across cancer types constitutes an immune evasion mechanism that indicates refractoriness to PD1-blockade. Citation Format: Ankur Ravinarayana Chakravarthy, Lubaba Khan, Nathan P. Bensler, Pinaki Bose, Daniel Diniz De Carvalho. A TGF-beta linked ECM-dysregulation programme in CAFs drives immune evasion and immunotherapy resistance [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2018; 2018 Apr 14-18; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2018;78(13 Suppl):Abstract nr LB-362.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».