Abstract 1817: Establishment and characterization of non-small cell lung cancer cell line variants selected for resistance to osimertinib
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Many non-small cell lung cancers (NSCLC) are oncogenically driven by mutant epidermal growth factor receptor (EGFR). EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are commonly used as a first-line treatment against such tumors, but NSCLC tumors often recur with a mutant EGFR (often with a T790M mutation in exon 20) that confers resistance to these drugs [Ther Adv Respir Dis 10(6): 549-565, 2016]. Third generation EGFR TKIs (e.g., osimertinib) have been designed that are highly active aganst both T790M EGFR and the original non-T790M-mutated, oncogenic EGFR. Clinical resistance to third generation TKIs has been observed, but model systems in which to study the mechanisms of resistance are few. The human NSCLC cell line H1975, derived from an EGFR-TKI-resistant tumor, contains EGFR mutations T790M and L858R (exon 21). To explore mechanisms mediating resistance to third generation TKIs, we selected variants of the H1975 cell line for resistance to osimertinib to create models in which mechanisms of resistance can be characterized and tested for potential methods to overcome that resistance. Cells were exposed continuously to a single concentration of osimertinib, in some cases with the inclusion of verapamil to avoid possible selection of multidrug resistant cells. After 4 weeks, with weekly changes of drug-medium, clonal cell lines were selected in the presence of 6 and 10 μM osimertinib (one each) or in 5 μM osimertinib plus 10 μM verapamil (3 cell lines). These clonal lines were, respectively, 90-, 95-, 38-, 227-, and 244-fold resistant to osimertinib. The RAD51 inhibitor 2-(benzylsulfonyl)-1-(1H-indol-3-yl)-1,2-dihydroisoquinoline (IBR2), which enhances cytotoxicity of several EGFR inhibitors against numerous cell lines (Ferguson et al., JPET 2017, doi.org/10.1124/jpet.117.241661), decreased osimertinib-resistance by up to 80% in these cell lines. Sequence analysis indicates that cell line H1975/osi-6b retained the same EGFR sequence as that in the parent cell line. H1975/osi-5b/VPL appears to have undergone epithelial-to-mesenchymal transition. Further analyses of the resistant cell lines are being undertaken. These cell lines are a valuable resource in which to test methods to circumvent resistance to third generation EGFR TKIs. Citation Format: Peter J. Ferguson, Mark D. Vincent, James Koropatnick. Establishment and characterization of non-small cell lung cancer cell line variants selected for resistance to osimertinib [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2018; 2018 Apr 14-18; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2018;78(13 Suppl):Abstract nr 1817.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».