Definition of Late Onset Alzheimer’s Disease and Anticipation Effect of Genome-Wide Significant Risk Variants: Pilot Study of the APOE e4 Allele
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND/OBJECTIVES: This study aims to investigate the role of apolipoprotein E (APOE) e4 influencing the age at onset (AAO) of Alzheimer's disease (AD). In AD, the AAO of dementia varies from 40 to 90 years. Usually, AD patients who develop symptoms before the age of 65 are considered as early-onset AD (EOAD). However, considering the heterogeneity of the AD onset, the definition of late-onset AD (LOAD) cannot rely on an arbitrary cut-off. Thus, we aim to validate the anticipation effect of the APOE e4 allele in LOAD. Methods/Overview: Firstly, the optimal number of AAO subgroups was determined using MCLUST for 3 AD samples from Italy, Brazil, and from the ADNI consortium. MCLUST selects the best-fitting model based on the Bayesian information criterion (BIC), and the ideal cut-off for separating early onset from late onset in each sample. Then, when the AAO was modeled for each sample, the finite mixture model (FMM) analysis was used to analyze the effect of the APOE e4 in determining the risk for anticipated onset in LOAD. For the Brazilian sample, the ancestry was incorporated as a covariate. The FMM results from the 3 samples were meta-analyzed using METAL. RESULTS: We performed the AAO analysis on the APOE e4 in 474 Italian patients enrolled at the IRCCS Santa Lucia Foundation in Italy, 135 AD from the Outpatients Reference Center for Geriatrics from the Federal University of Minas Gerais in Brazil, and 376 from the ADNI consortium. Using this distribution model, we found that the specific LOAD cut-off was ≥64 for the Italian sample, ≥67 for the ADNI sample, and ≥74 for the Brazilian sample. The APOE e4 showed a significant anticipatory effect specific for LOAD in all 3 samples. The METAL analysis for the anticipatory e4 effect was genome-wide significant when analyzing the LOAD effect size under the fixed model (beta = -8.1; p < 0.0001). However, when analyzing EOAD there was no genome-wide significant anticipation effect (beta = 1.9244; p = 0.0219). CONCLUSIONS: This study showed that the mixture analysis can refine the ideal cut-off for defining LOAD as a homogeneous genetic entity. We also validated the e4 allele anticipatory effect only in LOAD. In summary, the tool developed in this study is a sophisticated statistical pipeline to analyze the AAO in genome-wide association studies of AD, to find new molecular targets as a new line of translational research to foster drug discovery.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».