Abstract 16461: Genetic Basis of Severe Pulmonary Arterial Hypertension in a Colony of SU5416 “Hyper-responsive” Sprague-dawley Rats
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Our lab has identified a unique sub-strain of Sprague Dawley (SD) rats obtained from a colony of Charles River labs (Montreal, Canada) exhibiting hyper-responsiveness (HR) to the VEGFR2 antagonist, SU5416 (SU). These rats developed severe progressive PAH in response to single injection of SU in absence of CH. In the present study, we investigated genetic basis of hyper-responsive (HR) phenotype in the sub-strain of SD rats. Hypothesis: We hypothesized that hyper-responsiveness to SU was conferred by as yet unknown genetic modifiers that modulate the response to VEFR2 blockade. Methods and Results: Male and female rats were injected with SU (20mg/kg, sc) or vehicle (control). Right ventricular systolic pressure (RVSP) was measured at 7 weeks after SU injection. In absence of CH, 72% (13 of 18) male SD rats demonstrated HR-phenotype and developed severe PAH in response to SU with mean RVSP of 97±18 mmHg; whereas only 27% (7 of 26) of the female rats showed HR-phenotype. Furthermore, crossing non-responsive male and female animals markedly decreased the proportion of HR animals in the F1-generation (HR 15% and 0%. male vs. female, respectively), supporting a possible genetic basis for the HR phenotype. Therefore, we undertook whole genome-wide exome sequencing to identify mutations related to the HR phenotype. This resulted in the identification of a number of mutations unique to the HR SD colony (not found in 40 other background strains) and predicted to have a “high effect” on gene function. Preliminary analysis has identified several candidate genes exhibiting mutations tightly associated with the HR phenotype, including the protein C receptor, hypoxia inducible factor 1α and SP110. These and other potential modifier genes identified by a bioinformatics analysis are currently being validated in a larger population of rats from this SD colony, with and without the HR phenotype. Conclusion: For the first time, we have identified modifier genes that play a critical role in determining susceptibility to development of severe PAH in response to SU alone. These data may provide insight into the nature of potential genetic determinants that may influence the penetrance of the PAH phenotype in humans harboring mutations BMPR2 or in other PAH causing genes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».