Abstract 3465: Biased signaling downstream of epidermal growth factor receptor regulates proliferative versus apoptotic response to ligand
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Inhibition of EGFR signaling by small molecule kinase inhibitors and monocloncal antibodies has proven effective in the treatment of multiple metastatic cancers. In contrast, metastatic breast cancer (BC) derived from EGFR-driven mammary tumors is inherently resistant to EGFR-targeted therapies. Mechanisms that contribute to this inherent resistance remain poorly defined. Here we show that in contrast to primary tumors, ligand-mediated activation of EGFR is dominated by signaling transducer and activator of transcriptional 1 (STAT1) signaling in metastatic BC. This change in downstream signaling leads to apoptosis and growth inhibition in response to EGF in metastatic BC cells. Mechanistically, these changes in downstream signaling result from an increase in the internalized pool of EGFR in metastatic cells, increasing physical access to STAT1. Along these lines, an EGFR mutant that is defective in endocytosis is unable to elicit STAT1 phosphorylation and apoptosis. Additionally, inhibition of endosomal EGFR signaling using an EGFR inhibitor linked to a nuclear localization signal specifically prevents EGF-induced STAT1 phosphorylation and cell death without affecting EGFR:MAPK signaling. Pharmacologic blockade of MAPK signaling through the use of the MEK1/2 inhibitor trametinib led to a dramatic increase in EGF-mediated STAT1 phosphorylation and enhanced EGF-induced apoptosis in metastatic BC cells. Importantly, use of a trametinib:EGF combination also facilitated the apoptotic switch in EGFR function in primary tumor cells, but not normal mammary epithelial cells. These studies reveal a fundamental switch in EGFR in metastatic BC. Furthermore, they demonstrate that pharmacological biasing EGFR signaling toward STAT1 activation is capable of revealing the apoptotic function of this critical pathway. Citation Format: Remah Ali, Wells Brown, Jo Davisson, Michael Wendt. Biased signaling downstream of epidermal growth factor receptor regulates proliferative versus apoptotic response to ligand [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2018; 2018 Apr 14-18; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2018;78(13 Suppl):Abstract nr 3465.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».