Abstract 14331: Role for HDAC6 in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Background: Pulmonary arterial smooth muscle cells (PASMCs) from pulmonary arterial hypertension (PAH) patients exhibit a pro-proliferative, pro-migratory and anti-apoptotic phenotype mediated, at least in part, by survivin overexpression, leading to the development of progressive pulmonary artery (PA) remodeling. This results in right ventricle (RV) hypertrophy and failure. For many years, the cytoplasmic class IIb histone deacetylase 6 (HDAC6), which mainly functions as a α-tubulin deacetylase has been understudied. Several cancer studies have demonstrated that HDAC6 cooperates with the Heat Shock Protein 90 (HSP90) and regulates many signaling pathways involved in cancer and PAH development. In the cardiovascular field, HDAC6 upregulation has been associated with heart failure. We hypothesized that specific HDAC6 inhibition corrects the abnormal phenotype of PAH-PASMCs and improves RV function. Method/Results: Using a multidisciplinary and translational approach, we demonstrated that both HDAC6 and HSP90 are upregulated (Wb; p<0.01) in the lungs, distal PAs, and PASMCs from PAH patients (n=5) compared to controls (n=5). HDAC6 inhibition using Tubastatin A dose-dependently increased α-tubulin acetylation and decreased PAH-PASMC migration (scratch test; p<0.05), apoptosis resistance (Annexin-V; p<0.05) and proliferation (Ki67; p<0.01). Tubastatin A also reduced the expression of survivin in PAH-PASMCs (Wb). Similar effects were observed after HSP90 inhibition with AT13387, which also reduced HDAC6 expression in PAH-PASMCs (Wb) suggesting that a HSP90-dependent mechanism may account for HDAC6 upregulation. Within the heart, HDAC6 was exclusively expressed in human decompensated RV from PAH patients (n=5) and not in control RV (Wb, p<0.01). Conclusion: We provide evidence that HSP90 and HDAC6 are upregulated in human PAH and contribute to the proliferative, migratory and anti-apoptotic phenotype of PAH-PASMCs. Moreover, HDAC6 is specifically increased in the RV of PAH patients, suggesting that specific HDAC6 inhibition may represent a novel and attractive target in PAH for the treatment of both PA remodeling and RV failure. The therapeutic potential of HDAC6 inhibition in a PAH rat model is currently under investigation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,009 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».