Abstract LB-265: The novel oral Chk1 inhibitor, SRA737, is active in both PARP inhibitor resistant and <i>CCNE1</i> amplified high grade serous ovarian cancers
Notice bibliographique
Résumé
Abstract High grade serous ovarian cancers (HGSOC) have defective homologous recombination (HR) genes in 50% of cases, while a distinct 20% demonstrate CCNE1 amplification (CCNE1amp). HR-deficient HGSOC are initially sensitive to Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) but drug resistance ultimately emerges. CCNE1amp HGSOC show resistance to PARPi and platinum treatments. Here, we investigated the anti-tumor activity of the potent, highly selective, orally bioavailable small molecule inhibitor of Checkpoint kinase 1 (Chk1), SRA737, in both acquired PARPi-resistant and CCNE1amp HGSOC models. HR-deficiencies and CCNE1amp are known to increase replication stress, leading to increased reliance on Chk1, a key regulator of cell cycle progression and the replication stress response. We hypothesized that Chk1 inhibition by SRA737 will result in increased replication stress, inducing subsequent cell death and tumor regression in both PARPi-resistant and CCNE1amp ovarian cancer models. In colony formation assays, SRA737 monotherapy decreased cell survival in HR-deficient, PARPi-resistant and CCNE1amp cells. Additionally, the combination of SRA737 with PARPi was synergistic in decreasing colony formation in HR-deficient (PEO1, best coefficient of drug interaction (CDI)=0.53; JHOS4, CDI=0.45) and PARPi-resistant cell models (PEO1-PR, CDI=0.11; PEO4, CDI=0.08). SRA737 treatment led to a dose-dependent increase in the replication stress marker pCHK1 (S345), confirming an on-target drug effect in PARPi-resistant (PEO1-PR) and CCNE1amp (OVCAR3) cells. Furthermore, treatment with SRA737 induced gH2AX (indicator of DNA damage) which increased modestly in combination with PARPi. SRA737 was also evaluated in a PARPi-resistant PDX model as well as in CCNE1amp in vivo mouse models. Preliminary evidence in a PARPi resistant PDX model demonstrated tumor growth inhibitory activity of SRA737 in combination with PARPi. Consistent with in vitro activity, SRA737 inhibited tumor growth in an OVCAR3 xenograft model. Lastly, in an orthotopic PDX model established from a platinum-resistant CCNE1amp ovarian cancer patient, SRA737 monotherapy caused significant tumor regression, similar to SRA737 in combination with PARPi. Strategies to optimize treatments for PARPi-resistant HGSOC, as well as for platinum-resistant CCNE1amp HGSOC, are needed. In PARPi-resistant models, SRA737 is active as a monotherapy, and the combination of SRA737 with PARPi demonstrated synergy. In CCNE1amp tumors, SRA737 showed profound activity as a monotherapy in this PARPi-resistant model. SRA737 is a new potent and selective Chk1 inhibitor that demonstrated activity in acquired PARPi-resistant as well as CCNE1amp preclinical cancer models, warranting further development in these HGSOC subgroups. Citation Format: Haineng Xu, Sergey Medvedev, Ashka Pandya, Hyoung Kim, Yasuto Kinose, Eric Brown, Ryan J. Hansen, Bryan Strouse, Snezana Milutinovic, Christian Hassig, Fiona Simpkins. The novel oral Chk1 inhibitor, SRA737, is active in both PARP inhibitor resistant and CCNE1 amplified high grade serous ovarian cancers [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2018; 2018 Apr 14-18; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2018;78(13 Suppl):Abstract nr LB-265.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
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