Reducing tau ameliorates behavioural and transcriptional deficits in a novel model of Alzheimer’s disease
Notice bibliographique
Résumé
Summary One of the key knowledge gaps blocking development of effective therapeutics for Alzheimer’s disease (AD) is the lack of understanding of how amyloid beta (Aβ) and tau cooperate in causing disease phenotypes. Within a mouse tau deficient background, we probed the molecular, cellular and behavioural disruption triggered by wild-type human tau’s influence on human Aβ-induced pathology. We find that Aβ and tau work cooperatively to cause a hyperactivity phenotype and to cause downregulation of gene transcription including many involved in synaptic function. In both our mouse model and in human post-mortem tissue, we observe accumulation of pathological tau in synapses, supporting the potential importance of synaptic tau. Importantly, tau depletion in the mice, initiated after behavioural deficits emerge, was found to correct behavioural deficits, reduce synaptic tau levels, and substantially reverse transcriptional perturbations, suggesting that lowering tau levels, particularly at the synapse, may be beneficial in AD. Highlights - Expression of human familial Alzheimer’s associated mutant amyloid precursor protein and presenillin 1 with wild-type human tau in the absence of endogenous tau in a novel MAPT-AD mouse model results in behavioural deficits and downregulation of genes involved in synaptic function. - Tau is present in pre and postsynaptic terminals in MAPT-AD mice and human AD brain. In mice, lowering synaptic tau levels was associated with improved cognition and recovered gene expression. - These data suggest that Aβ and tau act cooperatively in impairing synaptic function and that lowering tau at synapses could be a beneficial therapeutic approach in AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».