A Novel Alternative Splicing Mechanism That Enhances Human 5-HT1A Receptor RNA Stability Is Altered in Major Depression
Notice bibliographique
Résumé
The serotonin-1A (5-HT1A) receptor is a key regulator of serotonergic activity and is implicated in mood and emotion. However, its post-transcriptional regulation has never been studied in humans. In the present study, we show that the “intronless” human 5-HT1A gene (HTR1A) is alternatively spliced in its 3′-UTR, yielding two novel splice variants. These variants lack a ∼1.6 kb intron, which contains an microRNA-135 (miR135) target site. Unlike the humanHTR1A, the mouseHTR1Alacks the splice donor/accepter sites. Thus, in the mouseHTR1A, splicing was not detected. The two spliced mRNAs are extremely stable, are resistant to miR135-induced downregulation, and have greater translational output than the unspliced variant. Moreover, alternativeHTR1ARNA splicing is oppositely regulated by the splice factors PTBP1 and nSR100, which inhibit or enhance its splicing, respectively. In postmortem human brain tissue from both sexes,HTR1AmRNA splicing was prevalent and region-specific. UnsplicedHTR1Awas expressed more strongly in the hippocampus and midbrain versus the prefrontal cortex (PFC), and correlated with reduced levels of nSR100. Importantly,HTR1ARNA splicing and nSR100 levels were reduced in the PFC of individuals with major depression compared with controls. Our unexpected findings uncover a novel mechanism to regulateHTR1Agene expression through alternative splicing of microRNA sites. Altered levels of splice factors could contribute to changes in regional and depression-related gene expression through alternative splicing. SIGNIFICANCE STATEMENTAlternative splicing, which is prevalent in brain tissue, increases gene diversity. The serotonin-1A receptor gene (HTR1A) is a regulator of serotonin, which is implicated in mood and emotion. Here we show that humanHTR1ARNA is alternately spliced. Splicing removes a microRNA site to generate ultrastable RNA and increaseHTR1Aexpression. This splicing varies in different brain regions and is reduced in major depression. We also identify specific splice factors forHTR1ARNA, showing they are also reduced in depression. Thus, we describe a novel mechanism to regulate gene expression through splicing. Altered levels of splice factors could contribute to depression by changing gene expression.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».