Exonic splice regulation imposes strong selection at synonymous sites
Notice bibliographique
Résumé
What proportion of coding sequence nucleotides have roles in splicing, and how strong is the selection that maintains them? Despite a large body of research into exonic splice regulatory signals, these questions have not been answered. This is because, to our knowledge, previous investigations have not explicitly disentangled the frequency of splice regulatory elements from the strength of the evolutionary constraint under which they evolve. Current data are consistent both with a scenario of weak and diffuse constraint, enveloping large swaths of sequence, as well as with well-defined pockets of strong purifying selection. In the former case, natural selection on exonic splice enhancers (ESEs) might primarily act as a slight modifier of codon usage bias. In the latter, mutations that disrupt ESEs are likely to have large fitness and, potentially, clinical effects. To distinguish between these scenarios, we used several different methods to determine the distribution of selection coefficients for new mutations within ESEs. The analyses converged to suggest that ∼15%-20% of fourfold degenerate sites are part of functional ESEs. Most of these sites are under strong evolutionary constraint. Therefore, exonic splice regulation does not simply impose a weak bias that gently nudges coding sequence evolution in a particular direction. Rather, the selection to preserve these motifs is a strong force that severely constrains the evolution of a substantial proportion of coding nucleotides. Thus synonymous mutations that disrupt ESEs should be considered as a potentially common cause of single-locus genetic disorders.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».