Abstract 14862: miR-223 Regulates DNA Damage Signaling in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Background: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a devastating disease affecting lung vasculature. The pulmonary arteries become occluded due to increased proliferation and suppressed apoptosis of the pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs) within the vascular wall. We recently showed that the DNA damage activated PARP-1 was overexpressed in PAH and responsible for the proliferation/apoptosis imbalance in PAH-PASMCs. Nevertheless, the mechanism that regulates its overexpression in PAH remains elusive. In silico analyses and studies in cancer demonstrated that microRNA miR-223 targets PARP-1. We thus hypothesized that miR-223 downregulation triggers PARP-1 overexpression, as well as the proliferation/apoptosis imbalance observed in PAH. Methods and Results: Using qRT-PCR, we demonstrated that miR-223 is significantly decreased in human lungs, distal pulmonary arteries (PAs) and isolated PASMCs of PAH patients compared to control donors (n=5-10, p<0.01). PAH-PASMCs isolated from distal PAs exhibited a 2.5-fold decrease in miR-223 expression (n=5, p<0.05). Furthermore, using a gain and loss of function approach, we showed that increased HIF-1α (using siRNA and adenoviruses) triggers miR-223 downregulation, subsequent overexpression of PARP-1 (n=5, p<0.05) and alterations in DNA damage repair (γ-H2AX, n=4, p<0.05). Using a bidirectionnal approach, we showed that decreased miR-223 triggers the proliferation/apoptosis imbalance observed in PAH-PASMC (Ki67 and AnnexinV, n=5, p<0.05). Finally, we demonstrated that restoring the expression of miR-223, by nebulization of miR-223 mimics in lungs of rats with monocrotaline-induced PAH reversed established PAH as assessed by right heart catheterization (mean PA pressure, cardiac output) and provided beneficial effects on vascular remodeling (H&E), pulmonary resistance, right ventricle hypertrophy and survival (n=8-10 per group, p<0.05). Conclusion: We provide evidences that miR-223 downregulation in PAH plays an important role in numerous pathways implicated in the disease and restoring its expression is able to reverse PAH.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».