Behavioral Effects of a Potential Novel TAAR1 Antagonist
Notice bibliographique
Résumé
TAAR1 is a G-protein coupled receptor expressed in the monoaminergic regions of the brain, and represents a potential novel therapeutic target for the treatment of neurological disorders. While selective agonists for TAAR1 have been successfully identified, only one high affinity TAAR1 antagonist has been described thus far. We previously identified four potential low potency TAAR1 antagonists through an in silico screen on a TAAR1 homology model. One of the identified antagonists (compound 22) was predicted to have favourable physicochemical properties, which would allow the drug to cross the blood brain barrier. In vivo studies were therefore carried out and showed that compound 22 potentiates amphetamine- and cocaine-mediated locomotor activity, consistent with behaviours observed in TAAR1-KO animals. In order to assess whether the effects of compound 22 were mediated through TAAR1, experiments were carried out on TAAR1-KO mice. The results showed that compound 22 is able to enhance amphetamine- and cocaine-mediated locomotor activity, even in TAAR1-KO mice, suggesting that the in vivo effects of this compound are not mediated by TAAR1. In collaboration with Psychoactive Drug Screening Program, we attempted to determine the targets for compound 22. PDSP results suggested several potential targets for compound 22 including, the dopamine, norepinephrine and serotonin transporters; as well as sigma 1 and 2 receptors. Our follow-up studies using heterologous cell systems showed that the dopamine transporter is not a target of compound 22. Therefore, the biological target of compound 22 mediating its psychoactive effects still remains unknown.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».