Transglutaminase 2 programs differentiating acute promyelocytic leukemia cells in all-trans retinoic acid treatment to inflammatory stage through NF-κB activation
Notice bibliographique
Résumé
Differentiation syndrome (DS) is a life-threatening complication arising during retinoid treatment of acute promyelocytic leukemia (APL). Administration of all-trans retinoic acid leads to significant changes in gene expression, among the most induced of which is transglutaminase 2, which is not normally expressed in neutrophil granulocytes. To evaluate the pathophysiological function of transglutaminase 2 in the context of immunological function and disease outcomes, such as excessive superoxide anion, cytokine, and chemokine production in differentiated NB4 cells, we used an NB4 transglutaminase knock-out cell line and a transglutaminase inhibitor, NC9, which inhibits both transamidase- and guanosine triphosphate-binding activities, to clarify the contribution of transglutaminase to the development of potentially lethal DS during all-trans retinoic acid treatment of APL. We found that such treatment not only enhanced cell-surface expression of CD11b and CD11c but also induced high-affinity states; atypical transglutaminase 2 expression in NB4 cells activated the nuclear factor kappa (κ)-light-chain-enhancer of the activated B-cell pathway, driving pathogenic processes with an inflammatory cascade through the expression of numerous cytokines, including tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin 1 beta (IL-1β), and monocyte chemoattractant protein 1. NC9 decreased the amount of transglutaminase 2, p65/RelA, and p50 in differentiated NB4 cells and their nuclei, leading to attenuated inflammatory cytokine synthesis. NC9 significantly inhibits transglutaminase 2 nuclear translocation but accelerates its proteasomal breakdown. This study demonstrates that transglutaminase 2 expression induced by all-trans retinoic acid treatment reprograms inflammatory signaling networks governed by nuclear factor κ-light-chain-enhancer of activated B-cell activation, resulting in overexpression of TNF-α and IL-1β in differentiating APL cells, suggesting that atypically expressed transglutaminase 2 is a promising target for leukemia treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».