A phase I study of AL101, a pan-NOTCH inhibitor, in patients (pts) with locally advanced or metastatic solid tumors.
Notice bibliographique
Résumé
2515 Background: Notch signaling can be deregulated in human cancer. AL101 (formerly BMS-906024), a gamma secretase inhibitor that potently inhibits all Notch receptors, was evaluated. The primary objective was safety and tolerability of multiple IV doses of AL101 and to establish a RP2D. Methods: Pts with advanced tumors refractory to standard therapies were included. Primary and secondary endpoints included safety, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and anti-tumor activity. Cohorts were administered escalating doses of AL101 IV weekly (QW) or q 2 weeks (Q2W) using a 3+3 design, with expansion at the MTD in TNBC, NSCLC, and selected other tumors with reported Notch activation. The DLT period was 4 weeks (4 doses QW or 2 doses Q2W). PD markers of Notch activity, including HES1 mRNA, were evaluated in serial whole blood. Results: As of 1Feb2018, preliminary data are available on 94 pts dosed at 0.3 mg to 8.4 mg QW, and 4 mg to 6 mg Q2W. The MTD for QW was 4 mg with 0 DLTs in 7 evaluable pts; DLTs occurred at 8.4 mg QW (Gr 3 infusion reaction, Gr 3 vomiting, Gr 5 liver failure) and 6 mg in de-escalation (Gr 3 vomiting/lipase elevation, Gr 3 diarrhea [n = 3]). The MTD for Q2W was 6 mg, with 1 DLT in 6 evaluable pts (Gr 3 diarrhea). In escalation/expansion at the QW MTD (n = 43), Gr 3 or higher related AEs were: hypophosphatemia (42%), diarrhea (16%), hypokalemia (7%), and anaphylaxis, anemia, AST increase, nausea, pruritus, and vomiting (2% each). There were dose related increases in exposures over 0.3 to 8.4 mg, and the mean plasma half-life following 4 doses QW was 67 - 148 hours, supporting QW dosing. Dose related reduction of HES1 mRNA was seen with > 80% peak inhibition and > 50% inhibition sustained over several days at QW doses of 4 mg and higher. Objective responses were seen in 4 pts (RECIST v1.1): gastroesophageal junction adenocarcinoma (n = 1, 1 cCR ongoing > 1 y), desmoid tumor (n = 3, 2 cPR, ongoing > 1 y, > 3 y), adenoid cystic carcinoma (n = 2, 1 cPR with PD at 8 m). SD was best response in 9 pts (9.6%). Conclusions: AL101 at the RP2D was generally well-tolerated and demonstrated sustained Notch inhibition as well as clinical activity across different tumor types. Future trials will evaluate AL101 in tumors with Notch activating mutations. Clinical trial information: NCT01292655.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».