Identification of small-molecule ion channel modulators in C. elegans channelopathy models
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Ion channels are important therapeutic targets, but the discovery of ion channel drugs remains challenging due to a lack of assays that allow high-throughput screening in the physiological context. Here we report C. elegans phenotype-based methods for screening ion channel drugs. Expression of modified human ether-a-go-go-related gene (hERG) potassium channels in C. elegans results in egg-laying and locomotive defects, which offer indicators for screening small-molecule channel modulators. Screening in worms expressing hERGA561V, which carries a trafficking-defective mutation A561V known to associate with long-QT syndrome, identifies two functional correctors Prostratin and ingenol-3,20-dibenzoate. These compounds activate PKCε signaling and consequently phosphorylate S606 at the pore region of the channel to promote hERGA561V trafficking to the plasma membrane. Importantly, the compounds correct electrophysiological abnormalities in hiPSC-derived cardiomyocytes bearing a heterozygous CRISPR/Cas9-edited hERGA561V. Thus, we have developed an in vivo high-throughput method for screening compounds that have therapeutic potential in treating channelopathies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».