Virtual screening using covalent docking to find activators for G245S mutant p53
Notice bibliographique
Résumé
TP53 is the most mutated gene in all cancers. The mutant protein also accumulates in cells. The high frequency of p53 mutations makes the protein a promising target for anti-cancer therapy. Only a few molecules have been found, using in vitro screening, to reactivate the mutant protein. APR-246 is currently the most successful mutant p53 activator, which reactivates the transcriptional activity of p53 by covalently binding to C124 of the protein. We have recently created in silico models of G245S-mp53 in its apo and DNA-bound forms. In this paper we further report on our in silico screening for potential activators of G245S-mp53. We filtered the ZINC15 database (13 million compounds) to only include drug-like molecules with moderate to standard reactivity. Our filtered database of 130,000 compounds was screened using the DOCKTITE protocol in the Molecular Operating Environment software. We performed covalent docking at C124 of G245S-mp53 to identify potential activators of the mutant protein. The docked compounds were ranked using a consensus scoring approach. We also used ADMET Predictor™ to predict pharmacokinetics and the possible toxicities of the compounds. Our screening procedure has identified compounds, mostly thiosemicarbazones and halo-carbonyls, with the best potential as G245S-mp53 activators, which are described in this work. Based on its binding scores and ADMET risk score, compound 2 is likely to have the best potential as a G245S-mp53 activator compared to the other top hits.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».