Early mortality with immune checkpoint inhibitors (IOs) in solid tumors: An inconvenient truth?
Notice bibliographique
Résumé
12121 Background: Overall survival (OS) benefit with IOs has been demonstrated in several solid tumor types leading to their rapid adoption and use in practice. We noticed IO randomized controlled trials (RCTs) with early crossover of OS Kaplan-Meier (KM) curves favoring control therapy but with overall benefit favoring IO therapy. This suggests a subpopulation of patients at a higher risk of death on IO therapy compared to control therapy early in treatment. We performed a systematic review to examine the frequency and characteristics of IO RCTs showing this negative discordant crossover (NDC). Methods: RCTs studying IOs and non-IOs in solid tumors with published OS KM curves were identified by electronic database search and FDA approvals 2015-17. Early OS divergence was identified by blinded reviewers. NDC of OS KM curves was defined as early divergence discordant with an overall beneficial survival trend. RCT characteristics were compared using Fisher’s exact test. Results: 29 IO RCTs providing 33 comparisons and 24 non-IO RCTs providing 25 comparisons were identified. Nine IO RCTs (27%) and 1 non-IO RCT (4%) demonstrated NDC (p = 0.03). NDC occurred in NSCLC (3/9), urothelial cancer (2/2), melanoma (2/9), SCLC (1/2) and CRPC (1/2) RCTs. RCTs with NDC trended to less often study melanoma (22% v 46%) and squamous cancer (0% v 13%), and less often report OS benefit (22% v 71%). They trended to more often study urothelial cancer (22% v 0%) and 2nd-line treatment (56% v 38%), and more often have active treatment control arms (89% v 75%). Conclusions: Early NDC of overall survival curves occurs commonly in IO RCTs. This suggests a subpopulation of patients at higher risk of early death with IO therapy. Causes of this mortality are unclear but could include toxicity of IO therapy, superior antitumor effects of control therapy, and/or tumor growth promoting effects of IO therapy. We are quantitating this risk. Such crossover complicates proportional hazards modeling. Further research to identify the causes of and patients at risk for early mortality with IO therapy should be a priority and patients should be informed of this potential risk.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,151 | 0,441 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,005 | 0,007 |
| Bibliométrie | 0,004 | 0,006 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,003 |
| Communication savante | 0,005 | 0,007 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,003 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».