Clustering the autisms using glutamate synapse protein interaction networks from cortical and hippocampal tissue of seven mouse models
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Notice bibliographique
Résumé
Autism spectrum disorders (ASDs) are a heterogeneous group of behaviorally defined disorders and are associated with hundreds of rare genetic mutations and several environmental risk factors. Mouse models of specific risk factors have been successful in identifying molecular mechanisms associated with a given factor. However, comparisons among different models to elucidate underlying common pathways or to define clusters of biologically relevant disease subtypes have been complicated by different methodological approaches or different brain regions examined by the labs that developed each model. Here, we use a novel proteomic technique, quantitative multiplex co-immunoprecipitation or QMI, to make a series of identical measurements of a synaptic protein interaction network in seven different animal models. We aim to identify molecular disruptions that are common to multiple models. QMI was performed on 92 hippocampal and cortical samples taken from seven mouse models of ASD: Shank3B, Shank3Δex4-9, Ube3a2xTG, TSC2, FMR1, and CNTNAP2 mutants, as well as E12.5 VPA (maternal valproic acid injection on day 12.5 post-conception). The QMI panel targeted a network of 16 interacting, ASD-linked, synaptic proteins, probing 240 potential co-associations. A custom non-parametric statistical test was used to call significant differences between ASD models and littermate controls, and Hierarchical Clustering by Principal Components was used to cluster the models using mean log2 fold change values. Each model displayed a unique set of disrupted interactions, but some interactions were disrupted in multiple models. These tended to be interactions that are known to change with synaptic activity. Clustering revealed potential relationships among models and suggested deficits in AKT signaling in Ube3a2xTG mice, which were confirmed by phospho-western blots. These data highlight the great heterogeneity among models, but suggest that high-dimensional measures of a synaptic protein network may allow differentiation of subtypes of ASD with shared molecular pathology.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle