Abstract 16419: Epigenetic Readers: An Attractive Way to Tackle PAH and the Associated Vascular Comorbidities
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a devastating vasculopathy. Recent progress in understanding its pathogenesis led to an increase in patients’ quality of life. With ageing, PAH patients now develop comorbidities including coronary artery diseases (CAD), further challenging their therapeutic management. We previously reported that CAD and PAH share many similarities, including vascular smooth muscle cells (VSMCs) pro-proliferative/anti-apoptotic and metabolic abnormalities. We could speculate that PAH and CAD development share many pathophysiological pathways. In cancer, the epigenetic reader Bromodomain-containing protein 4 (BRD4) increases transcription of many oncogenes contributing to the proliferative/apoptosis imbalance. Interestingly, BRD4 was shown to interact with miR-204 and NFAT, both critical players in PAH and CAD. We hypothesized that BRD4 is a central actor of VSMCs impairment contributing to vascular remodeling observed in PAH and CAD. Method/Results: We demonstrated that remodeled distal pulmonary arteries from PAH patients exhibit a miR-204-dependent increase in BRD4 expression compared to controls (qRT-PCR, western blot, n=10-15, p<0.01). This phenotype is also observed in VSMC of remodeled coronary arteries from both PAH patients with CAD and non-PAH CAD patients compared to non-CAD patients (n=10, p<0.05). In vitro, we showed that BRD4 increases NFAT, Bcl-2 and Survivin (n=6, p<0.01) expression, triggering both proliferation (Ki67, p<0.05) and resistance to apoptosis (AnnexinV, p<0.05) while decreasing spare respiratory capacity (Seahorse XF, n=4, p<0.05) and hyperpolarizing mitochondrial membranes (TMRM, p<0.05). All these abnormalities were reversed upon BRD4 inhibition (JQ1 or siBRD4). In vivo, JQ1/siBRD4 reverses established PAH and prevents carotid stenosis in Sugen/hypoxia and carotid injury rat models respectively (n=8-10/group). Conclusion: Comorbidities in PAH such as CAD has become a major clinical problem. Thus, targeting mechanisms implicated in both PAH and subsequent comorbidities is warranted. To this aim, we propose that BRD4 might represent an attractive target and since BRD4 inhibitors are presently in clinical trials further potentiates its uses in PAH.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,033 | 0,006 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».