Abstract 13748: A Disintegrin and Metalloproteinase 17 Deletion in Smooth Muscle Cell Transiently Suppresses Angiotensin II Mediated Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: A disintegrin and metalloproteinase-17 (ADAM17) proteolytically releases membrane-bound growth factors and cytokines. Hypertension is associated with remodeling, hypertrophy and hyperplasia of smooth muscle cells (SMCs). ADAM17 has been reported to mediate Angiotensin II (Ang II)-induced SMC hypertrophy. We investigated the role of smooth muscle cell ADAM17 in Ang II-induced hypertension. Hypothesis: Smooth muscle cell ADAM17 deficiency suppresses Ang II-induced hypertension. Methods: SMC-specific ADAM17-deficient mice ( Adam17 flx/flx /SM22Cre ; Adam17 SMC-Cre ), and littermate controls ( Adam17 flx/flx ) received Ang II or saline (Alzet pumps, 1.5 mg/kg/d; 4 wks). Blood pressure was measured in conscious mice before and 4 wks after Ang II infusion (Telemetry). Vascular function (vasoconstrictor/dilator response), circumferential wall stress/strain were assessed in second order mesenteric arteries ex vivo at 2 wks after Ang II/saline infusion. SMCs were isolated from either genotype (enzyme dispersal method). SMC proliferation (BrdU incorporation), migration (scratch assay) and apoptosis (Annexin V/7-AAD staining, Flow Cytometry) were assessed (±Ang II). Activation of signaling pathways (phospho/total EGFR, Akt and ERK1/2), HB-EGF were assessed by Western blot. Results: Adam17 SMC-Cre mice exhibited suppressed hypertension in the 1 st week of Ang II infusion (reduced systolic, diastolic & MAP). However, by the 2 nd week, systolic and diastolic BP rose to similar levels as Adam17 flx/flx mice and remained similar. Ex vivo analyses revealed similar acute vasoconstrictor/dilator responses, and comparable wall stiffness in both genotypes; but the Ang II-induced increase in wall thickness was not observed in Adam17 SMC-Cre group. ADAM17-deficient SMCs showed reduced Ang II-induced proliferation, migration, and activation of HB-EGF and ERK1/2. A time-course study revealed delayed Ang II-mediated EGFR activation in ADAM17-deficient SMCs (@24 hrs vs 30 min). End organ damage, hypertrophy and fibrosis in the heart and kidneys, were comparable. Conclusions: ADAM17 deficiency in SMCs causes a transient reduction in Ang II-induced hypertensive response, possibly due to delayed activation of the EGFR pathway.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,002 |
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machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».