J03 Partial lowering of total huntingtin levels to treat adults with huntington’s disease (hd): potential benefits and theoretical risks from human studies and animal models
Notice bibliographique
Résumé
<h3>Background</h3> RG6042 (formerly IONIS-HTTRx) is an antisense oligonucleotide (ASO) in development for Huntington’s disease (HD). It is expected to partially lower levels of both disease-causing mutant huntingtin (mHTT) and wild-type huntingtin (wtHTT) regardless of the causative mutation. In a Phase I/IIa study in adults with HD (NCT02519036), RG6042 lowered levels of mHTT in cerebrospinal fluid with no safety signals of concern. Nevertheless, theoretical risks of lowering wtHTT in addition to mHTT remain. <h3>Aim</h3> To review published clinical and in vivo studies involving reduced wtHTT levels. <h3>Method</h3> Following a comprehensive PubMed search, relevant articles were evaluated and summarized. <h3>Results</h3> People with reduced wtHTT levels due to a rare disruption in one HTT copy did not have HD or other abnormalities (1 study). People with two mutant HTT copies (i.e. no wtHTT) developed normally until HD onset at a similar age to heterozygotes, with mostly similar symptoms (4 studies). No detrimental effects of partial wtHTT lowering using ASOs or other modalities were reported in normal adult animals (rodents, 5 studies; non-human primates, 4 studies) or HD rodent models (4 studies). ASO-mediated mHTT lowering ameliorated disease in 3 HD mouse models, with similar benefits for total HTT (wtHTT plus mHTT) lowering (1 study). In HD mouse models, wtHTT knockouts (1 study) and mice with 10% of normal wtHTT levels from conception (1 study) had worse HD-like phenotypes than those with normal levels, but wtHTT overexpression did not alleviate HD-like phenotypes (2 studies). Although HTT is essential for embryogenesis (4 studies) and development (2 studies), near-complete genetic ablation (deletion) of wtHTT expression in adulthood had little or no reported neurological effects in otherwise normal mice (2 studies). <h3>Conclusion</h3> These studies indicate that the theoretical risks of partially lowering wtHTT in adults are low. The absence of safety signals of concern in the Phase I/IIa study of RG6042 provides clinical support. Unlike gene silencing/editing, which may have irreversible effects, HTT lowering with ASOs is transient and reversible, and the dose is titratable, allowing risk mitigation. As RG6042 is not mutation specific, it has potential to lower HTT levels in all adults with HD. Funded by F. Hoffmann-La Roche
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,002 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».