Process-specific somatic mutation distributions vary with three-dimensional genome structure
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Somatic mutations arise during the life history of a cell. Mutations occurring in cancer driver genes may ultimately lead to the development of clinically detectable disease. Nascent cancer lineages continue to acquire somatic mutations throughout the neoplastic process and during cancer evolution (Martincorena and Campbell, 2015). Extrinsic and endogenous mutagenic factors contribute to the accumulation of these somatic mutations (Zhang and Pellman, 2015). Understanding the underlying factors generating somatic mutations is crucial for developing potential preventive, therapeutic and clinical decisions. Earlier studies have revealed that DNA replication timing (Stamatoyannopoulos et al., 2009) and chromatin modifications (Schuster-Böckler and Lehner, 2012) are associated with variations in mutational density. What is unclear from these early studies, however, is whether all extrinsic and exogenous factors that drive somatic mutational processes share a similar relationship with chromatin state and structure. In order to understand the interplay between spatial genome organization and specific individual mutational processes, we report here a study of 3000 tumor-normal pair whole genome datasets from more than 40 different human cancer types. Our analyses revealed that different mutational processes lead to distinct somatic mutation distributions between chromatin folding domains. APOBEC- or MSI-related mutations are enriched in transcriptionally-active domains while mutations occurring due to tobacco-smoke, ultraviolet (UV) light exposure or a signature of unknown aetiology (signature 17) enrich predominantly in transcriptionally-inactive domains. Active mutational processes dictate the mutation distributions in cancer genomes, and we show that mutational distributions shift during cancer evolution upon mutational processes switch. Moreover, a dramatic instance of extreme chromatin structure in humans, that of the unique folding pattern of the inactive X-chromosome leads to distinct somatic mutation distribution on X chromosome in females compared to males in various cancer types. Overall, the interplay between three-dimensional genome organization and active mutational processes has a substantial influence on the large-scale mutation rate variations observed in human cancer.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».