Small molecule inhibitors reveal allosteric regulation of USP14 via steric blockade
Notice bibliographique
Résumé
The ubiquitin system is important for drug discovery, and the discovery of selective small-molecule inhibitors of deubiquitinating enzymes (DUBs) remains an active yet extremely challenging task. With a few exceptions, previously developed inhibitors have been found to bind the evolutionarily conserved catalytic centers of DUBs, resulting in poor selectivity. The small molecule IU1 was the first-ever specific inhibitor identified and exhibited surprisingly excellent selectivity for USP14 over other DUBs. However, the molecular mechanism for this selectivity was elusive. Herein, we report the high-resolution co-crystal structures of the catalytic domain of USP14 bound to IU1 and three IU1 derivatives. All the structures of these complexes indicate that IU1 and its analogs bind to a previously unknown steric binding site in USP14, thus blocking the access of the C-terminus of ubiquitin to the active site of USP14 and abrogating USP14 activity. Importantly, this steric site in USP14 is very unique, as suggested by structural alignments of USP14 with several known DUB X-ray structures. These results, in conjunction with biochemical characterization, indicate a coherent steric blockade mechanism for USP14 inhibition by compounds of the IU series. In light of the recent report of steric blockade of USP7 by FT671, this work suggests a potential generally applicable allosteric mechanism for the regulation of DUBs via steric blockade, as showcased by our discovery of IU1-248 which is 10-fold more potent than IU1.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».