Dianhydrogalactitol induces replication-dependent DNA damage in tumor cells preferentially resolved by homologous recombination
Notice bibliographique
Résumé
Abstract 1,2:5,6-Dianhydrogalactitol (DAG) is a bifunctional DNA-targeting agent causing N7-guanine alkylation and inter-strand DNA crosslinks currently in clinical trial for treatment of glioblastoma. While preclinical studies and clinical trials have demonstrated antitumor activity of DAG in a variety of malignancies, understanding the molecular mechanisms underlying DAG-induced cytotoxicity is essential for proper clinical qualification. Using non-small cell lung cancer (NSCLC) as a model system, we show that DAG-induced cytotoxicity materializes when cells enter S phase with unrepaired N7-guanine DNA crosslinks. In S phase, DAG-mediated DNA crosslink lesions translated into replication-dependent DNA double-strand breaks (DSBs) that subsequently triggered irreversible cell cycle arrest and loss of viability. DAG-treated NSCLC cells attempt to repair the DSBs by homologous recombination (HR) and inhibition of the HR repair pathway sensitized NSCLC cells to DAG-induced DNA damage. Accordingly, our work describes a molecular mechanism behind N7-guanine crosslink-induced cytotoxicity in cancer cells and provides a rationale for using DAG analogs to treat HR-deficient tumors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».