Abstract A07: Alterations in G2/M phase associated transcriptional networks highlight lung cancer predisposition in COPD patients
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are at increased risk of developing lung cancer. COPD, clinically defined by reduced lung function measurements, is characterized by chronic airway inflammation, remodeling and loss as well as destruction of alveoli (emphysema). While this disease is an important lung cancer risk factor independent of smoking, the molecular progression from COPD to lung cancer tumourigenesis is relatively understudied. Method: We first analyzed small-airway epithelial gene expression profiles obtained from bronchial brushings from 127 COPD and 140 non-COPD ever-smoker patients. We performed weighted gene correlation network analysis (WGCNA) on these gene expression profiles to discover deregulated gene modules (“metagenes”) associated with reduced lung function (Forced Expiratory Volume at 1 second, FEV-1)—a clinical measure of COPD severity most robustly negatively correlated with lung cancer risk. We then assessed the preservation of these modules in two non-small cell lung cancer (NSCLC) tumor/normal data sets (lung adenocarcinoma (LUAD) and squamous cell carcinoma (LUSC), n= 887 tumors total) to examine the molecular overlap between COPD and lung cancer. Airway and tumor patient cohorts were matched for age, gender, tumor stage, and smoking status. Result: We discovered 10 distinct small-airway gene expression modules, two of which were significantly negatively correlated (p < 0.05) with patient FEV-1. One of these FEV-1 modules was the top overall module preserved in both NSCLC subtypes. This lung cancer-FEV-1 module contained 31 genes solely enriched for two related mitotic functions—G2/M phase transition (BH-p = 0.02) and mitotic roles of polo-like kinase (BH-p = 0.001, n=31). Of these, 28 genes were significantly overexpressed in both LUAD and LUSC, and mapped to a highly clustered sub-network of 23 proteins with 465 known and in silico-predicted protein-protein interactions. When tumors enriched for this lung cancer-FEV-1 gene signature were further examined, we observed a significant co-occurrence of DNA-level alterations in DNA damage-associated checkpoints, specifically mutated TP53. Conclusion: Coordinated gene expression changes associated with COPD severity measures in small airways and preserved in NSCLC tumors are enriched for G2/M phase transition genes. These genes are further disrupted in tumors, where co-occurring mutations to gatekeeper genes are present. Progression of mitosis during abnormal aneuploidy in lung tissues of COPD patients may confer increased risk of oncogenic transformation in this population, and may underlie the molecular progression from COPD to lung cancer. Citation Format: Erin A. Marshall, Emily A. Vucic, Victor D. Martinez, Raymond T. Ng, Wan L. Lam. Alterations in G2/M phase associated transcriptional networks highlight lung cancer predisposition in COPD patients [abstract]. In: Proceedings of the Fifth AACR-IASLC International Joint Conference: Lung Cancer Translational Science from the Bench to the Clinic; Jan 8-11, 2018; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2018;24(17_Suppl):Abstract nr A07.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».