Promiscuous attraction of ligands within the ATP binding site of RyR2 promotes diverse gating behaviour
Notice bibliographique
Résumé
Abstract ATP is an essential constitutive regulator of cardiac ryanodine receptors (RyR2), enabling small changes in cytosolic Ca2+ to trigger large changes in channel activity. With recent landmark determinations of the full structures of RyR1 (skeletal isoform) and RyR2 using cryo-EM, and identification of the RyR1 ATP binding site, we have taken the opportunity to model the binding of fragments of ATP into RyR2 in order to investigate how the structure of the ATP site dictates the functional responses of ligands attracted there. RyR2 channel gating was assessed under voltage-clamp conditions and by [3H]ryanodine binding studies. We show that even the triphosphate (PPPi) moiety alone was capable of activating RyR2 but produced two distinct effects (activation or irreversible inactivation) that we suggest correspond to two preferred binding locations within the ATP site. Combinations of complementary fragments of ATP (Pi + ADP or PPi + AMP) could not reproduce the effects of ATP, however, the presence of adenosine prevented the inactivating PPPi effects, allowing activation similar to that of ATP. RyR2 appears to accommodate diverse types of molecules, including PPPi, deep within the ATP binding site. The most effective ligands, however, have at least three phosphate groups that are guided into place by a nucleoside.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».