Abstract WMP80: Cystathionine β Synthase Deficiency Exacerbates Cerebral Ischemia Reperfusion Injury Through Activation of the NMDA Receptor and Loss of Blood Brain Barrier Integrity in Mice
Notice bibliographique
Résumé
Hyperhomocysteinemia is a risk factor for stroke; however the mechanisms by which elevated homocysteine leads to stroke are poorly defined. In a murine model of cystathionine β synthase (CBS) deficiency, we tested the hypothesis that mild to severe elevation in plasma total homocysteine (tHcy) increases susceptibility to cerebral infarction through N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor activation and is associated with altered permeability of the blood brain barrier. We studied male Cbs -/- mice conditionally expressing a zinc-inducible mutated human CBS (I278T) transgene along with Cbs+/- and Cbs+/+ littermates at 10-14 weeks of age. The human transgene was allowed to express only until weaning to overcome the early mortality of Cbs-/- mice. A mild to severe increase in plasma total homocysteine levels (tHcy) were observed in Cbs +/- and Cbs -/- mice (6.1±0.3 and 309±18 μM respectively) compared with Cbs+/+ littermates (3.1±0.6 μM, P<0.01). Experimental stroke was induced with middle cerebral artery occlusion for one hour followed by 24 hours of reperfusion. Both Cbs +/- and Cbs -/- mice exhibited significant increase in cerebral infarct size following ischemia-reperfusion (12.2±3% in Cbs+/+ mice, vs 35.1±7.7% in Cbs+/- and 27.7±7.8% in Cbs-/- mice, P<0.05). BBB integrity was tested with Evan’s blue (EB) permeation, and a significant increase in EB extravasation was observed in Cbs+/- and Cbs -/- mice (3.8±0.8 and 4.8±0.2 EB/g respectively) compared to Cbs+/+ mice (1.7±0.4 EB/g, P<0.05). Treatment for 2 weeks with a NMDA receptor antagonist (memantine) rescued Cbs+/- mice from cerebral ischemia reperfusion injury and reduced blood brain barrier permeability in Cbs+/- mice. These data provide evidence that both NMDA receptor activation and blood brain barrier disruption contribute to the mechanism of stroke in hyperhomocysteinemia and that modulation of the NMDA pathway may represent a novel therapeutic target.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».