Pathologic Oxidation of PTPN12 Underlies ABL1 Phosphorylation in Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Carcinoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma (HLRCC) is an inherited cancer syndrome associated with a highly aggressive form of type 2 papillary renal cell carcinoma (PRCC). Germline inactivating alterations in fumarate hydratase (FH) cause HLRCC and result in elevated levels of reactive oxygen species (ROS). Recent work indicates that FH−/− PRCC cells have increased activation of ABL1, which promotes tumor growth, but how ABL1 is activated remains unclear. Given that oxidation can regulate protein-tyrosine phosphatase (PTP) catalytic activity, inactivation of an ABL-directed PTP by ROS might account for ABL1 activation in this malignancy. Our group previously developed “q-oxPTPome,” a method that globally monitors the oxidation of classical PTPs. In this study, we present a refined q-oxPTPome, increasing its sensitivity by >10×. Applying q-oxPTPome to FH-deficient cell models showed that multiple PTPs were either highly oxidized (including PTPN12) or overexpressed. Highly oxidized PTPs were those with relatively high sensitivity to exogenous H2O2. Most PTP oxidation in FH-deficient cells was reversible, although nearly 40% of PTPN13 was irreversibly oxidized to the sulfonic acid state. Using substrate-trapping mutants, we mapped PTPs to their putative substrates and found that only PTPN12 could target ABL1. Furthermore, knockdown experiments identified PTPN12 as the major ABL1 phosphatase, and overexpression of PTPN12 inhibited ABL1 phosphorylation and HLRCC cell growth. These results show that ROS-induced oxidation of PTPN12 accounts for ABL1 phosphorylation in HLRCC-associated PRCC, revealing a novel mechanism for inactivating a tumor suppressor gene product and establishing a direct link between pathologic PTP oxidation and neoplastic disease. Significance: This work identifies a novel mechanism of activation of the oncogenic kinase ABL1 via ROS-induced, oxidation-mediated inactivation of cognate protein tyrosine phosphatases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».