The combi-targeting concept: a new cell signaling-based model for the selective targeting of the epidermal growth factor receptor (EGFR)- and Her2-expressing solid tumor cells by the complex combi-molecule RB24 (NSC 741279)
Notice bibliographique
Résumé
4175 Within the context of the “Combi-Targeting” concept, we designed RB24 to inhibit EGFR or Her2 phosphorylation and to further degrade upon hydrolysis to RB10 (another EGFR/Her2 inhibitor) + a DNA methylating species. In vitro analyses using fluorescence microscopy, comet and Annexin-V binding assays showed that RB24 released RB10 in the perinuclear region, damaged DNA and induced apoptosis in the human MDA-MB-435 breast cancer cells. Transfection of the latter cells with ErbB1 or ErbB2 correlated with 2-3 fold higher levels of DNA damage, enhanced cell death by apoptosis and increased intensity of fluorescence associated with RB10 in the perinuclear region. The selective enhancement of DNA lesions in the transfected cells was abolished by co-incubation with exogenous RB10, suggesting that intact RB24 bound to its cognate perinuclear sites prior to releasing the alkylating species. Analysis of key signaling proteins in the cells demonstrated a DNA-damage dependent activation of JNK and down-regulation of Bad through inhibition of EGFR or Her2 phosphorylation by RB24. This translated in to a 10-20-fold stronger cytocidal activity by RB24 when compared with its clinical counterpart Temodal®.The results suggest a targeting model based on a by-stander effect that increases the levels of DNA damage in the transfectants and a cooperative enhancement of apoptosis through JNK activation and down regulation of Bad. This convergent mechanism may account for the remarkable potency of RB24 against the oncogenic expressing transfectants. The results in toto indicate that the Combi-Targeting concept may well represent a novel strategy to enhance the potency of alkylators in EGFR- and Her2-expressing cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».