Mouse Models of Overexpression Reveal Distinct Oncogenic Roles for Different Type I Protein Arginine Methyltransferases
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Protein arginine methyltransferases (PRMT) are generally not mutated in diseased states, but they are overexpressed in a number of cancers, including breast cancer. To address the possible roles of PRMT overexpression in mammary gland tumorigenesis, we generated Cre-activated PRMT1, CARM1, and PRMT6 overexpression mouse models. These three enzymes are the primary type I PRMTs and are responsible for the majority of the asymmetric arginine methylation deposited in the cells. Using either a keratin 5-Cre recombinase (K5-Cre) cross or an MMTV-NIC mouse, we investigated the impact of PRMT overexpression alone or in the context of a HER2-driven model of breast cancer, respectively. The overexpression of all three PRMTs induced hyper-branching of the mammary glands and increased Ki-67 staining. When combined with the MMTV-NIC model, these in vivo experiments provided the first genetic evidence implicating elevated levels of these three PRMTs in mammary gland tumorigenesis, albeit with variable degrees of tumor promotion and latency. In addition, these mouse models provided valuable tools for exploring the biological roles and molecular mechanisms of PRMT overexpression in the mammary gland. For example, transcriptome analysis of purified mammary epithelial cells isolated from bigenic NIC-PRMT1Tg and NIC-PRMT6Tg mice revealed a deregulated PI3K–AKT pathway. In the future, these PRMTTg lines can be leveraged to investigate the roles of arginine methylation in other tissues and tumor model systems using different tissue-specific Cre crosses, and they can also be used for testing the in vivo efficacy of small molecule inhibitors that target these PRMT. Significance: These findings establish Cre-activated mouse models of three different arginine methyltransferases, PRMT1, CARM1, and PRMT6, which are overexpressed in human cancers, providing a valuable tool for the study of PRMT function in tumorigenesis. See related commentary by Watson and Bitler, p. 3
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».