The epilepsy-associated protein TBC1D24 is required for normal development, survival and vesicle trafficking in mammalian neurons
Notice bibliographique
Résumé
Mutations in the Tre2/Bub2/Cdc16 (TBC)1 domain family member 24 (TBC1D24) gene are associated with a range of inherited neurological disorders, from drug-refractory lethal epileptic encephalopathy and DOORS syndrome (deafness, onychodystrophy, osteodystrophy, mental retardation, seizures) to non-syndromic hearing loss. TBC1D24 has been implicated in neuronal transmission and maturation, although the molecular function of the gene and the cause of the apparently complex disease spectrum remain unclear. Importantly, heterozygous TBC1D24 mutation carriers have also been reported with seizures, suggesting that haploinsufficiency for TBC1D24 is significant clinically. Here we have systematically investigated an allelic series of disease-associated mutations in neurons alongside a new mouse model to investigate the consequences of TBC1D24 haploinsufficiency to mammalian neurodevelopment and synaptic physiology. The cellular studies reveal that disease-causing mutations that disrupt either of the conserved protein domains in TBC1D24 are implicated in neuronal development and survival and are likely acting as loss-of-function alleles. We then further investigated TBC1D24 haploinsufficiency in vivo and demonstrate that TBC1D24 is also crucial for normal presynaptic function: genetic disruption of Tbc1d24 expression in the mouse leads to an impairment of endocytosis and an enlarged endosomal compartment in neurons with a decrease in spontaneous neurotransmission. These data reveal the essential role for TBC1D24 at the mammalian synapse and help to define common synaptic mechanisms that could underlie the varied effects of TBC1D24 mutations in neurological disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».